Reed Jobs是个令人印象深刻的人。他语速飞快、善于自嘲、喜欢用电子游戏打比方，对工作充满热情。他并不特别想聊自己是史蒂夫·乔布斯之子这件事，但也不回避。当制片人Maggie问他视频通话时用的是不是MacBook，他毫不犹豫地反问："你在开玩笑吗？"

他更想聊的，是他在2023年创办的专注于肿瘤学的风险投资公司Yosemite。该公司的模式颇为独特——将慈善资金与外部投资结合，深入挖掘早期学术研究成果，从零开始孵化生物科技公司。创立三年后，Jobs对Yosemite的未来充满雄心。他相信，AI在药物研发和临床试验设计方面的深远影响，正让这一领域的机遇比他预期扩展得更快。

他最引以为豪的投资组合公司，包括从Jennifer Doudna实验室的一笔资助中诞生、目前已进入临床阶段的Azalea，以及与连续创业者Craig Crews共同打造的Quarry——后者围绕一种名为"诱导邻近"的新型治疗方法构建，该方法通过将致病蛋白物理拖拽至细胞自身的降解系统旁边来发挥作用，而非直接阻断它。

大约三年前，Jobs在TechCrunch Disrupt大会上接受采访时，Yosemite刚刚起步，整个生物科技行业还未从疫情后的崩盘中完全恢复。如今，Yosemite团队已扩展至17人；多款重磅药物专利同期到期，带来了各种新机遇；AI也从一个边缘概念，演变为Yosemite业务的核心组成部分。以下是此次对话的精华内容（经过编辑，有所删减）。

TC：你们今年早些时候宣布了第二期基金的首次募资，目标规模3.5亿美元。Yosemite目前整体状况如何？

RJ：极度活跃。我们获得了非常好的进展，也迎来了一批重要的新合伙人。Yosemite的独特之处有两点：我们只专注于肿瘤学领域——它占整个生物科技的40%——并且我们喜欢自己亲手创建公司。我们不认为癌症的治疗方案已经躺在大型药企里等待被发现；我们认为需要用新知识去创造它们。为了在早期降低这些想法的风险，当它们还只是大学实验室里的雏形时，我们会以完全无附加条件的方式投入少量慈善资金。第一期基金的20家公司中，有两家就是直接从这类资助中诞生的。

这3.5亿美元中，有多少投入自孵公司，又有多少用于跟投他人创建的公司？

大约三分之一用于我们自己孵化的公司——无论是我们自己的想法，还是与耶鲁、伯克利、斯坦福等高校的学者共同搭建的项目。这需要大量时间和精力，所以只占三分之一。其余资金投向我们看好并希望参与的他人创立的公司。另外，基金管理资产规模的2.5%会进入一个"捐赠人建议基金"，这是完全无附加条件的资助款，加上每年从管理费中拨出的100万美元。

现在还为时尚早，但在向潜在有限合伙人推介时，你们如何对比自身业绩与其他生命科学VC？

对我们来说确实还太早，但Yosemite有能力在其他机构进入之前，就在医学领域开创全新方向。我的团队已在几个方向有所开拓：表观遗传基因编辑（一种改变基因表达强度而非改变底层DNA序列本身的技术），以及基因编辑向特定细胞的安全递送——这是整个领域将近十年的瓶颈所在。如果你想走在前沿、参与发现新领域，我们将是最合适的合作伙伴。

你早期曾担忧生物科技投资者过于保守，这种情况有所改变吗？

确实改变了。2023年我创立Yosemite时，XBI指数仍远低于2021年的高点，大型药企也尚未积极寻求并购。过去三年发生了几件大事：利率环境好转；大型药企正面临史上规模最大的专利悬崖，手头却握着疫情时期积累的创纪录现金储备。这两者叠加，在过去约八个月催生了一波活跃的并购浪潮。我们看到了不少重大退出，比如礼来以70亿美元收购Kelonia，抗体药物偶联物领域也出现了丰厚回报。一个引人注目的案例是Revolution Medicines：他们针对KRAS（人类癌症中最常见的突变基因之一，长期被认为几乎无法成药）研发胰腺癌疗法，已将胰腺癌最常见类型的生存期从12个月提升至24个月，而这仅仅发生在过去一年内。

你去年曾公开表达对NIH削减预算提案的担忧。

遗憾的是，联邦政府的压力依然存在，但这已不像以前那样构成长期威胁。去年，一届政府首次提出削减NIH预算高达40%——要知道，历史上最大的一次削减是2009年金融危机时的1%，那次就导致7000名NIH科学家失业。令人欣慰的是，参众两院以高度两党共识的方式完全否决了40%的削减方案。今年他们卷土重来，提出12%的削减幅度，仍是史上最大，我预计同样会被拒绝。NIH资助获得超过90%的支持率。我个人认为应该采取进攻姿态——将预算增加到1000亿美元左右。从实际金额来看，NIH预算大约十年没有增长，考虑到通货膨胀，实际上已经在萎缩。

AI目前在哪些方面正在改变医疗服务的交付？

美国医院是整个经济体中技术最为落后的地方之一——仍然有大量业务依赖传真机和软盘。举个例子：呼叫中心，比如911急救分诊，全天候运营成本高昂，非常适合AI介入。此外还有电子健康记录、放射科、病理科。但真正让我兴奋的是临床试验——这是药物研发中耗资最大、耗时最长的环节。一项III期癌症试验的成本约为2.6亿美元，且只有三分之一能成功。最大的成本来自患者招募与留存。AI可以帮助构建"合成对照组"——用现有患者数据生成一个模拟的未治疗对照组，这样只需要招募主动治疗组，患者需求量减半，试验速度大幅提升。FDA目前正在积极推动这一方向。

AI在药物研发方面是否被过度炒作？

我认为这是一项了不起的进步，无论是在科学民主化还是加速研发方面都是如此。AI目前正在做的，是大幅加速许多繁琐的基础性工作——不一定做得更好，但速度极快，且结果可复现。

AI还非常擅长发现我们过去从未能触及的靶点。历史上我们只能针对约15%的基因组研发药物，因为无法干预蛋白质与蛋白质之间的相互作用——化学层面的难度太大。这在过去几年已经改变，AI在其中发挥了重要作用。以Revolution Medicines为例：他们是首个针对KRAS成药的团队。KRAS几十年来被认为无药可用，因为它的表面几乎是光滑的椭圆形，没有可供药物分子嵌入和阻断的天然凹槽——就像一颗死星。大约10年前，安进的科学家在其中发现了一个隐秘的口袋，催生了首款KRAS靶向药Lumakras，但只对一种特定突变有效。AI所做的，是找出所有其他我们现在可以靶向的突变形式，并展示了阻断它的创造性新途径。

你们的公司正在攻克哪些"不可成药"的靶点？

最大的一个：p53。我们正从三家公司、多种策略同时出击。p53是一个肿瘤抑制基因——有一个著名的理论认为大象不患癌症，原因之一是它们拥有数十个p53拷贝，而人类只有一个，极易被破坏。p53是人类癌症中被抑制频率最高的基因；几乎每一种癌症都必须先将它清除才能存活。如果我们能够重新激活它，或者攻击其突变形式，那将是癌症的一个关键弱点，而这从未被实现过。我们认为已经找到了能够打击p53各种突变形式中那个暴露标记的方法。

请介绍一下Tune Therapeutics。

过去几年，Tune一直是临床开发阶段最具代表性的表观遗传编辑公司，靶向乙型肝炎——这种疾病影响超过2.5亿人，是肝癌的主要驱动因素。该技术允许我们在肝脏特定位点添加或去除甲基基团（一种附着于DNA的小化学标签，像调光开关一样，在不改变基因本身的情况下调节基因活性的强弱）。你身体里的每个细胞DNA相同，但表达方式不同——想想白发：黑色素被甲基化并关闭，所以你的身体仍然生发，只是不那么旺盛了。这与免疫系统老化、新陈代谢减慢是同一过程。乙肝病毒对身体来说是外来的，所以我们的目标是甲基化并沉默病毒本身——就像约1%能自然清除病毒的人所发生的情况一样。

Histosonics是一家设备公司，这对Yosemite来说似乎不太寻常。

你说得对，我们通常不做设备。它是第一家将组织碎裂术（histotripsy）大规模应用于肝脏肿瘤消融的公司，采用无创疗法——通过产生微小气泡再令其坍塌，来精准摧毁特定区域的组织，类似超声而非CT扫描。其主要项目针对胰腺癌和肝脏肿瘤——大多数胰腺癌会转移至肝脏，因此两者天然配对。我们认为这将成为两种疾病治疗的重要组成部分。

目前投资组合中有多少家公司？有没有失败案例？

两期基金合计接近25家。其中两家因科学原因未能推进——我们按照科学里程碑分批次投入资金，由于介入阶段极早，有时会在科学层面遭遇失败。这在意料之中。

对于在权衡是否接受大型药企大额投资的创始人，你有什么建议？

大型药企是重要合作伙伴，但创始人需要将其视为动态目标——战略重心会随着管理层变化而大幅转移。新冠疫情之后，许多药企在传染病领域亏损，随即完全退出，比如辉瑞。及时了解谁在你的领域真正活跃，可能是最重要的事情。

创业者如何能进入你们的视野？

我们向所有人开放。在评估资助和公司时，我们会把申请者的简历从评审中拿走——我不想知道这个想法是谁提出的，也不想知道某人的头衔。我们资助过诺贝尔奖得主的实验室，也资助过首次申请者，对这两种结果同样满意。我们涵盖所有模式——小分子、放射性药物、基因治疗、免疫治疗、AI、数字健康。请给我们发邮件。任何有望影响癌症患者的想法，我们都想听到。

讲好故事对生物科技创始人来说，是否像在其他行业一样重要？

遗憾的是，确实如此——我见过不少科学出色的公司，因为CEO不善于讲故事而失败。但通常来说，创始人和CEO并不是同一个人。创始人往往是学术背景的科学家——担任首席科学官或首席医疗官——而CEO是职业化的运营者，其职责包括融资和讲述公司故事。这种分工通常行之有效。

运营Yosemite三年，最大的意外是什么？

我们迎来了第一家市值万亿美元的制药公司——礼来，背后正是GLP-1——当今全球最畅销的药物类别。我们还看到早期迹象表明，GLP-1可能对神经退行性疾病和癌症具有保护作用，与减重效果无关，因为肥胖是仅有的两种"泛疾病"风险因素之一（另一个是吸烟），几乎对所有疾病类别都会提升风险。这让人们以全新的眼光、更大的雄心和真实的资本，重新审视那些曾经陷入停滞的重大疾病领域。KRAS、Myc、β-catenin和p53——那些困扰我们数十年的癌基因殿堂成员——现在，我们认为已经触手可及。我没想到Yosemite会发展得如此之快。这个时代比我意识到的更加重要，这既让人感到畏惧，也让人充满力量。

在结束之前，你怎么看待长寿行业？

我不想过早离开，长寿对我个人来说很重要。但我不认为我们——或者任何人——对这件事真正弄清楚了。问遗传学家，他们会谈端粒；问免疫学家，他们会谈T细胞效能衰退；问代谢组学家，又是另一套答案。衰老领域目前没有像物理学那样的统一大理论。我不认为你有一个单一的"长寿问题"——我认为你的身体在不同细胞类型上衰老方式各异，而这一切的相互作用，就是我们所说的衰老。针对每个人进行个性化优化，正是医疗保健应该做的事，但我不知道你如何将长寿变成一门放之四海而皆准的生意。

Q&A

Q1：Reed Jobs创办的Yosemite基金专注于哪个领域，投资逻辑是什么？

A：Yosemite是一家专注肿瘤学的风险投资公司，只投资癌症相关的生物科技领域。其独特之处在于会亲手从零孵化公司，结合慈善资金与商业投资，深入大学实验室的早期研究阶段介入，降低早期风险。第二期基金目标募资3.5亿美元，约三分之一用于自孵公司，其余跟投他人项目。

Q2：AI在肿瘤药物研发中具体发挥什么作用？

A：AI目前主要在两方面改变肿瘤药物研发：一是大幅加速基础性研究工作，速度极快且结果可复现；二是帮助发现过去无法触及的药物靶点。历史上只有约15%的基因组可成药，AI正在突破这一限制。此外，AI还能帮助构建"合成对照组"，从而将临床试验的患者需求减半，显著缩短试验周期，FDA目前也在积极推动这一方向。

Q3：p53基因为什么是攻克癌症的关键靶点？

A：p53是人类癌症中被抑制频率最高的肿瘤抑制基因，几乎每一种癌症都必须先将其"关闭"才能存活。理论上，如果能重新激活p53或攻击其突变形式，将打击几乎所有癌症的共同弱点。然而这一靶点至今从未被成功攻克。Yosemite目前正通过旗下三家公司、多种策略同时对p53发起攻击。